湿疹，作为一种以皮肤屏障功能障碍和慢性炎症为特征的过敏性皮肤病，其发病机制涉及遗传、免疫、环境等多因素的复杂交互。近年来，肥大细胞在湿疹炎症级联反应中的关键作用逐渐成为研究焦点。肥大细胞是皮肤组织中重要的免疫效应细胞，广泛分布于表皮与真皮交界处及血管周围，当受到过敏原、物理刺激或微生物侵袭时，会通过脱颗粒过程释放大量炎症介质，直接参与湿疹的红斑、瘙痒、渗出等典型症状的发生与发展。
在健康皮肤中，肥大细胞处于相对静息状态，其颗粒内储存的炎症介质（如组胺、蛋白酶、细胞因子等）受到严格调控。而湿疹患者的皮肤微环境存在显著异常：一方面，角质层结构破坏导致经皮水分流失增加，外界过敏原更易渗透；另一方面，免疫细胞（如T淋巴细胞、树突状细胞）的异常激活会通过细胞因子网络（如IL-4、IL-13、TNF-α）促进肥大细胞的募集、活化与脱颗粒。这种“屏障缺陷-免疫失衡-肥大细胞过度活化”的恶性循环，构成了湿疹炎症持续存在的重要病理基础。
临床研究表明，湿疹患者皮损区及非皮损区的肥大细胞均存在基础脱颗粒活性升高的现象。通过皮肤活检发现，患者肥大细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）表达水平显著上调，且IgE结合率较健康人群增加2-3倍。这种受体-配体结合能力的增强，使得肥大细胞对低浓度过敏原的敏感性显著提高，脱颗粒阈值降低。例如，在屋尘螨、花粉等常见过敏原刺激下，湿疹患者肥大细胞的脱颗粒发生率可达60%-80%，而健康人群通常低于15%。
此外，非免疫性刺激（如温度变化、机械摩擦、化学物质）也可诱导湿疹患者肥大细胞脱颗粒。研究显示，患者肥大细胞对钙离子内流的调控机制存在异常，细胞膜钙通道（如TRPV1、TRPA1）的敏感性增加，导致细胞内钙浓度在弱刺激下即可达到脱颗粒所需阈值。这种“双重敏感”特性，使得湿疹患者的皮肤不仅对过敏原反应强烈，还易因外界环境因素触发炎症急性发作。
传统观点认为，肥大细胞脱颗粒是一种“全或无”的急性过程，但近年研究发现，湿疹患者的肥大细胞存在“不完全脱颗粒”或“持续性低水平脱颗粒”模式。在急性发作期，肥大细胞可在数分钟内通过胞吐作用释放大量颗粒内容物，引发剧烈的瘙痒、红斑和水肿；而在慢性期，部分活化的肥大细胞仅释放少量颗粒，或通过“颗粒外排”（piecemeal degranulation）方式持续释放炎症介质。这种持续低水平的介质释放，虽不足以引起明显的急性症状，但会长期刺激周围组织，导致皮肤纤维化、色素沉着及苔藓样变，与湿疹的慢性化进程密切相关。
电镜观察显示，慢性湿疹患者的肥大细胞颗粒结构呈现不规则形态，部分颗粒膜与细胞膜融合形成“隧道样”结构，提示介质释放过程的持续存在。同时，患者肥大细胞的再生能力增强，脱颗粒后可在24-48小时内重新合成并储存炎症介质，进一步维持炎症的慢性状态。
湿疹皮损区的肥大细胞数量较健康皮肤增加1.5-3倍，且募集呈现“区域特异性”：在红斑渗出期，肥大细胞主要聚集于真皮浅层血管周围；在苔藓化期，则向真皮深层及附属器（毛囊、汗腺）周围浸润。这种分布差异与局部细胞因子的梯度有关——IL-3、IL-9等肥大细胞趋化因子在皮损区高表达，通过与肥大细胞表面的相应受体结合，引导其向炎症部位迁移。
值得注意的是，非皮损区的肥大细胞虽数量无明显变化，但其活化标志物（如CD63、CD107a）的表达水平显著升高，提示湿疹患者存在系统性的肥大细胞功能异常，而非局限于皮损部位。这种“全身性致敏”状态，可能是湿疹患者易合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病的重要原因。
肥大细胞脱颗粒可释放数十种炎症介质，其中以下几类在湿疹的病理生理过程中发挥核心作用：
组胺是肥大细胞脱颗粒释放的经典介质，通过与皮肤神经末梢的H1受体结合，直接刺激瘙痒信号传导；同时，它可作用于血管内皮细胞，增加血管通透性，导致血浆渗出和组织水肿。在湿疹患者中，皮损区组胺水平可达正常皮肤的5-10倍，且与瘙痒程度呈正相关。抗组胺药物虽能缓解部分症状，但对慢性湿疹的疗效有限，提示除组胺外，其他介质也参与了炎症的维持。
肥大细胞颗粒中含有多种蛋白酶，如类胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶等。类胰蛋白酶是含量最丰富的蛋白酶，可通过以下途径加重湿疹炎症：①直接降解角质形成细胞间的连接蛋白（如桥粒芯糖蛋白），破坏皮肤屏障；②激活蛋白酶激活受体（PAR-2），促进神经末梢释放P物质、降钙素基因相关肽（CGRP），放大瘙痒信号；③诱导成纤维细胞分泌IL-6、IL-8等促炎因子，招募中性粒细胞和淋巴细胞。
研究发现，湿疹患者皮损区类胰蛋白酶活性较健康人群升高3-4倍，且其水平与疾病严重度评分（EASI）呈正相关。抑制类胰蛋白酶活性的药物（如APC2059）在临床试验中显示出减轻皮损和瘙痒的效果，为湿疹治疗提供了新靶点。
肥大细胞脱颗粒可释放多种细胞因子，其中IL-4、IL-13、IL-31和TNF-α在湿疹中作用尤为关键。IL-4和IL-13是Th2型免疫反应的核心驱动因子，可进一步促进B细胞产生IgE、诱导角质形成细胞表达趋化因子（如CCL17、CCL22），从而募集更多Th2细胞和肥大细胞；IL-31则被称为“瘙痒细胞因子”，通过与神经末梢上的IL-31受体结合，直接引发瘙痒感知，其在湿疹患者血清中的水平显著升高，且与瘙痒视觉模拟评分（VAS）密切相关；TNF-α作为一种多效性促炎因子，可增强血管内皮细胞的黏附分子（如ICAM-1）表达，促进白细胞浸润，同时加剧角质形成细胞的凋亡与屏障破坏。
此外，肥大细胞释放的趋化因子（如CCL2、CXCL8）可招募单核细胞、嗜酸性粒细胞至炎症部位，这些细胞进一步释放炎症介质，形成“肥大细胞-免疫细胞-角质形成细胞”的交叉对话，共同维持湿疹的慢性炎症状态。
肥大细胞脱颗粒释放的炎症介质并非孤立作用，而是通过复杂的级联效应影响湿疹的临床表现：
临床实践中，通过检测血清或皮损区炎症介质水平，可辅助评估湿疹的活动度与预后。例如，血清总IgE、IL-31、TNF-α水平升高提示疾病处于急性或重度状态，而类胰蛋白酶、IL-13的持续高表达则可能预示慢性化倾向。
针对湿疹患者肥大细胞脱颗粒活性异常及炎症介质释放过多的病理特点，目前的治疗策略主要包括以下方向：
肥大细胞作为湿疹炎症反应的关键效应细胞，其脱颗粒活性异常及炎症介质释放失衡在疾病发生发展中发挥核心作用。从基础活性升高、阈值降低到脱颗粒模式改变，从急性介质爆发到慢性持续释放，湿疹患者的肥大细胞呈现出“过度敏感、持续活化”的特征，通过组胺、蛋白酶、细胞因子等介质的级联效应，直接影响皮肤屏障功能、免疫微环境与神经感知，最终导致湿疹的复杂临床表现。
随着对肥大细胞-炎症介质轴的深入理解，靶向治疗策略不断涌现，从抗IgE抗体到细胞因子拮抗剂，从蛋白酶抑制剂到离子通道调节剂，这些药物为湿疹的精准治疗提供了新选择。未来研究需进一步探索：①不同湿疹亚型（如Th2型、Th17型）中肥大细胞脱颗粒活性的差异；②肥大细胞与皮肤微生物组的相互作用（如金黄色葡萄球菌毒素对脱颗粒的影响）；③非编码RNA（如miRNA）对肥大细胞功能的调控机制。通过多维度、多靶点的研究，有望为湿疹的防治开辟更广阔的前景，实现从“对症治疗”向“对因治疗”的跨越。
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