湿疹的慢性期皮损增厚与炎症反复有关吗？病理机制深化

湿疹作为一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征性表现包括红斑、丘疹、水疱、渗出及苔藓样变等，其中慢性期皮损增厚（苔藓样变）是患者就医的主要困扰之一。临床观察发现，慢性湿疹患者常伴随炎症反复现象，表现为病情缓解与加重交替出现，而皮损增厚程度也随之波动。这种临床现象引发学界对“炎症反复是否为慢性期皮损增厚核心驱动因素”的持续探索。近年来，随着分子生物学、免疫学及皮肤组织病理学技术的进步，二者间的关联机制逐渐被揭示，为慢性湿疹的精准治疗提供了新的理论依据。

一、慢性湿疹皮损增厚的组织病理学特征

慢性湿疹的皮损增厚并非单纯的皮肤结构增生，而是炎症微环境长期作用下皮肤组织重构的结果。在组织病理学层面，其典型表现包括：

1. 表皮层异常增殖与分化

慢性期湿疹患者的表皮角质形成细胞（KC）呈现过度增殖状态，表现为基底层细胞分裂活性增强，棘层厚度显著增加（棘层肥厚），并伴随颗粒层变薄或消失。这种异常增殖与KC的异常分化同步发生——角质层出现角化不全，即角质细胞保留细胞核且排列紊乱，同时角质层含水量降低，导致皮肤屏障功能受损。值得注意的是，增厚的表皮中可见明显的细胞间水肿（海绵形成），但相较于急性期，水疱形成较少，提示炎症反应从急性渗出向慢性增殖转化。

2. 真皮层纤维化与炎症浸润

真皮层的改变是皮损增厚的另一重要特征。成纤维细胞在炎症因子刺激下过度活化，合成大量胶原蛋白（以Ⅰ型和Ⅲ型胶原为主）、纤维连接蛋白及糖胺聚糖，导致真皮乳头层和网状层纤维化，皮肤弹性降低、质地变硬。同时，真皮浅层可见以淋巴细胞（主要为CD4+T细胞）、单核细胞及肥大细胞为主的慢性炎症细胞浸润，这些细胞持续释放炎症介质，进一步加剧组织重构。

3. 神经末梢增生与血管异常

慢性湿疹皮损中，真皮乳头层的神经末梢密度显著增加，且形态异常（如分支增多、肿胀），这与患者瘙痒症状的顽固性格相关。此外，真皮浅层血管扩张、内皮细胞活化，血管通透性增加，不仅促进炎症细胞浸润，还为表皮增殖提供营养支持，形成“炎症-增殖-血管新生”的恶性循环。

二、炎症反复对皮损增厚的驱动机制

炎症反复是慢性湿疹病程的核心特征，其通过复杂的分子网络调控皮肤组织重构，最终导致皮损增厚。这一过程涉及免疫细胞、炎症介质、角质形成细胞及成纤维细胞的多向交互作用。

1. Th2型免疫反应的持续激活

慢性湿疹的炎症微环境以Th2型免疫反应为主导。当皮肤屏障受损或接触过敏原后，树突状细胞（DC）捕获抗原并呈递给初始T细胞，诱导其分化为Th2细胞。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，其中IL-4和IL-13可直接刺激角质形成细胞增殖——通过激活Janus激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子（STAT）通路，上调Cyclin D1等细胞周期蛋白的表达，加速KC从G1期向S期转化。同时，IL-13可抑制KC的终末分化，导致角质层结构异常，进一步破坏皮肤屏障，形成“屏障受损-抗原入侵-Th2激活-屏障再破坏”的循环。

2. 炎症介质的级联放大效应

炎症细胞与结构细胞释放的炎症介质是连接炎症与增殖的关键信号分子。除Th2型细胞因子外，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、转化生长因子-β（TGF-β）及血小板衍生生长因子（PDGF）等在慢性期皮损中高表达：

• TNF-α：通过激活核因子-κB（NF-κB）通路，促进KC增殖及炎症细胞趋化；
• IFN-γ：诱导KC表达趋化因子（如CXCL9、CXCL10），招募更多T细胞浸润，同时抑制角质层分化；
• TGF-β：作为主要的纤维化因子，可激活成纤维细胞的Smad通路，促进胶原合成，同时诱导KC增殖；
• PDGF：直接刺激成纤维细胞增殖和血管内皮细胞新生，为皮损增厚提供结构基础。

这些炎症介质的反复升高，如同“分子开关”，持续驱动皮肤组织的异常增殖与纤维化。

3. 神经-免疫-内分泌网络的紊乱

慢性湿疹的炎症反复常伴随神经-免疫-内分泌网络的失衡，进一步加剧皮损增厚。瘙痒作为最突出的自觉症状，可诱导患者搔抓，而机械刺激通过以下途径加重炎症：

• 搔抓导致表皮物理性损伤，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活 Toll样受体（TLR）信号通路，促进炎症因子释放；
• 神经末梢在搔抓刺激下释放神经肽（如P物质、降钙素基因相关肽），直接刺激肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等介质，加剧炎症与瘙痒；
• 长期瘙痒导致睡眠障碍、精神压力增加，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能紊乱，糖皮质激素分泌异常，削弱机体对炎症的抑制作用，形成“瘙痒-搔抓-炎症加重-瘙痒加剧”的恶性循环。

三、角质形成细胞与成纤维细胞的异常活化

角质形成细胞和成纤维细胞是皮损增厚的主要效应细胞，其异常活化是炎症反复作用的直接结果。

1. 角质形成细胞的“炎症-增殖”表型转化

在慢性炎症微环境中，角质形成细胞从正常的“分化为主”表型转化为“增殖为主”表型。除IL-4、IL-13等Th2型细胞因子外，表皮生长因子（EGF）、角质形成细胞生长因子（KGF）等生长因子的表达上调，通过激活其受体（EGFR、KGFR）及下游Ras/MAPK通路，促进KC增殖。同时，KC自身也可分泌炎症因子（如IL-6、TNF-α），形成自分泌放大环路，维持其异常活化状态。

2. 成纤维细胞的“肌成纤维细胞”转化

成纤维细胞在炎症因子（尤其是TGF-β）的刺激下，可转化为肌成纤维细胞——一种兼具成纤维细胞和平滑肌细胞特性的高活性细胞。肌成纤维细胞通过α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达增强收缩功能，同时合成大量细胞外基质（ECM）成分。研究表明，慢性湿疹皮损中肌成纤维细胞的数量与真皮纤维化程度呈正相关，其持续活化是皮肤硬化、增厚的关键因素。此外，肌成纤维细胞还可分泌趋化因子（如CCL2、CXCL12），招募炎症细胞，进一步巩固炎症微环境。

四、临床意义与治疗启示

明确炎症反复与慢性湿疹皮损增厚的关联机制，为临床治疗提供了以下启示：

1. 靶向炎症通路的精准治疗

传统治疗以糖皮质激素为主，但长期使用易导致皮肤萎缩等副作用。基于炎症机制的研究，生物制剂（如抗IL-4/IL-13单抗）已在临床取得突破——通过阻断Th2型细胞因子信号，可显著抑制KC增殖和炎症浸润，改善皮损增厚。此外，JAK抑制剂（如托法替尼）、PDE4抑制剂（如阿普米司特）等小分子药物也可通过抑制炎症信号通路，为慢性湿疹提供新的治疗选择。

2. 打破“炎症-搔抓”恶性循环

针对瘙痒-搔抓环节，可联合使用抗组胺药、神经调节剂（如加巴喷丁）及外用钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司），减少搔抓对皮肤的机械损伤，同时抑制神经末梢异常活化。此外，心理干预（如认知行为疗法）可缓解患者焦虑情绪，改善HPA轴功能，辅助控制炎症。

3. 修复皮肤屏障与调节免疫微环境

屏障修复剂（如神经酰胺、透明质酸）可改善角质层结构，减少抗原入侵；益生菌制剂通过调节肠道菌群，间接影响全身免疫平衡，降低炎症反应强度。这些辅助治疗手段与抗炎治疗联合，可降低炎症反复频率，延缓皮损增厚进程。

五、总结与展望

慢性湿疹的皮损增厚是炎症反复驱动下皮肤组织重构的结果，其核心机制涉及Th2型免疫反应持续激活、炎症介质级联放大、角质形成细胞与成纤维细胞异常活化，以及神经-免疫-内分泌网络紊乱的多因素协同作用。深入阐明这一机制不仅为理解慢性湿疹的病理生理提供了理论框架，更为开发靶向治疗策略奠定了基础。未来研究需进一步探索炎症与组织重构的时空动态调控规律，以及个体遗传背景对炎症反应的影响，以期实现慢性湿疹的个体化精准治疗。