湿疹作为一种常见的慢性炎症性皮肤病，长期以来被认为是皮肤屏障功能障碍与免疫失衡共同作用的结果。然而，近年来随着免疫学、分子生物学及临床研究的深入，越来越多的证据表明，湿疹尤其是特应性皮炎（AD）与系统性自身炎症性疾病之间存在复杂且密切的关联。这种关联不仅体现在共病现象的高发性上，更涉及共同的遗传易感性、免疫调控异常及炎症通路激活机制。本文将系统梳理湿疹与自身炎症性疾病关联性的最新研究进展，从基础机制到临床证据，揭示二者相互作用的分子网络及潜在的治疗启示。
湿疹是一组以瘙痒、多形性皮损、反复发作为特征的炎症性皮肤病，其核心亚型特应性皮炎（AD）具有明确的免疫异常背景，被认为是“系统性炎症疾病”在皮肤的表现。自身炎症性疾病则是一类由固有免疫异常介导的全身性炎症综合征，以反复发作的炎症风暴、发热及多器官受累为主要特征，涵盖家族性地中海热、化脓性汗腺炎、银屑病关节炎等多种疾病。近年来研究发现，这两类疾病并非独立存在，而是在发病机制、临床表现及治疗反应上存在显著交叉。
从免疫学角度看，湿疹与自身炎症性疾病共享多个关键炎症通路。AD患者存在Th2型免疫优势，但同时伴随Th17/Th22通路激活，导致IL-4、IL-13、IL-17、IL-22等促炎因子水平升高；而自身炎症性疾病则以IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症介质的过度释放为特征。最新研究表明，这些看似不同的炎症轴之间存在“交叉对话”，例如AD患者皮肤屏障破坏后释放的警报素（如IL-33、TSLP）可激活固有免疫细胞，进而诱发系统性炎症反应，为自身炎症性疾病的发生埋下伏笔。
遗传因素在湿疹与自身炎症性疾病的关联中扮演重要角色。全基因组关联研究（GWAS）发现，多个基因位点的变异同时增加湿疹与自身炎症性疾病的发病风险。其中，最具代表性的是丝聚蛋白基因（FLG）突变，该突变不仅是AD的主要易感因素，导致皮肤屏障功能缺陷，还与银屑病、强直性脊柱炎等自身炎症性疾病的易感性显著相关。FLG突变通过降低角质层完整性，使皮肤及黏膜屏障对环境刺激物和微生物的通透性增加，触发固有免疫激活，形成全身炎症的“启动开关”。
另一类关键基因是免疫调控相关基因，如CARD14、IL36RN等。CARD14基因突变可通过激活NF-κB通路，同时促进AD的Th2炎症和银屑病的Th17炎症；IL36RN作为IL-36受体拮抗剂基因，其功能缺失突变不仅与泛发性脓疱型银屑病相关，还在严重AD患者中检出率显著升高，提示该基因可能是连接湿疹与自身炎症性疾病的重要分子桥梁。此外，人类白细胞抗原（HLA）系统的多态性，如HLA-DRB1*04等位基因，被证实与AD合并类风湿关节炎的共病风险增加相关，进一步支持遗传背景在疾病关联中的作用。
湿疹与自身炎症性疾病的免疫关联体现在三个层面：固有免疫紊乱、适应性免疫失衡及神经-免疫调节异常。在固有免疫层面，AD患者皮肤屏障受损后，角质形成细胞释放的IL-33、IL-25和TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞及Ⅰ型天然淋巴细胞（ILC2），释放大量Th2型细胞因子。这种“上皮-免疫轴”的异常激活不仅导致皮肤局部炎症，还可通过血液循环影响全身免疫状态，例如IL-33可诱导系统性Th2偏向，抑制调节性T细胞（Treg）功能，从而降低对自身炎症性疾病的免疫耐受。
适应性免疫失衡方面，AD患者存在Th2/Th17极化失衡，而自身炎症性疾病常表现为Th17/Th1优势。最新研究发现，AD患者外周血中存在一群“可塑性”T细胞，可在不同细胞因子微环境下发生表型转换。例如，在IL-23刺激下，原本分泌IL-4的Th2细胞可转分化为分泌IL-17的Th17细胞，这种“细胞因子诱导的表型转换”可能是AD患者并发银屑病、强直性脊柱炎等Th17相关自身炎症性疾病的重要机制。此外，B细胞功能异常导致的自身抗体产生也参与共病过程，AD患者中抗角质形成细胞抗体、抗甲状腺抗体的检出率显著高于健康人群，提示自身免疫倾向的增强。
神经-免疫调节异常是近年来备受关注的交叉领域。湿疹的剧烈瘙痒本质上是一种“神经-免疫对话”的病理表现，瘙痒信号通过脊髓背角传递至中枢神经系统，激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质醇分泌异常。长期慢性瘙痒可引发HPA轴功能耗竭，降低糖皮质激素对炎症的抑制作用，从而促进全身炎症反应。临床研究显示，AD患者合并慢性自发性荨麻疹、过敏性紫癜等自身炎症性疾病时，其瘙痒严重程度与炎症指标（如CRP、ESR）呈正相关，且抗组胺药联合IL-1抑制剂治疗可同时改善瘙痒症状和全身炎症水平，证实神经-免疫调节在疾病关联中的关键作用。
流行病学数据为湿疹与自身炎症性疾病的关联提供了有力支持。多项基于人群的队列研究显示，AD患者发生自身炎症性疾病的风险显著增加。瑞典全国登记系统数据显示，成人AD患者合并银屑病的风险是普通人群的3.2倍，合并强直性脊柱炎的风险增加2.1倍，且这种风险随AD严重程度呈梯度升高。儿童AD队列研究则发现，早发性AD与幼年特发性关节炎、炎症性肠病（IBD）的发病风险存在剂量-反应关系，6岁前诊断为中重度AD的儿童，在18岁前发生IBD的风险升高47%。
共病模式呈现出一定的疾病谱特征。AD与Th2型自身炎症性疾病（如慢性自发性荨麻疹、过敏性紫癜）的关联强度最高，这与二者共享的Th2免疫背景一致；但同时也与Th17型疾病（如银屑病、化脓性汗腺炎）及IL-1驱动型疾病（如家族性地中海热）存在显著关联，提示复杂的免疫交叉调控。值得注意的是，共病患者往往具有更严重的临床表型，例如AD合并银屑病的患者，其皮损面积、瘙痒评分及生活质量损害程度均显著高于单纯AD或银屑病患者，且对常规治疗反应不佳，需要联合靶向生物制剂治疗。
特殊人群的共病现象尤为突出。老年AD患者由于皮肤老化、免疫衰老及基础疾病多等因素，更容易并发自身炎症性疾病。一项针对≥65岁AD患者的研究显示，其合并类风湿关节炎的比例达12.3%，显著高于同龄非AD人群（5.8%），且炎症指标（如IL-6、TNF-α）水平与AD严重程度呈正相关。此外，儿童AD患者若合并FLG突变，其发生自身炎症性疾病的风险较无突变者升高2.8倍，提示遗传背景可预测共病风险。
IL-33作为上皮细胞来源的警报素，在AD患者皮损及血清中水平显著升高，其受体ST2在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞及 innate lymphoid cells（ILCs）表面高表达。最新研究发现，IL-33不仅通过激活Th2型免疫反应加重皮肤炎症，还可诱导巨噬细胞分泌IL-1β和IL-6，直接参与自身炎症性疾病的发病。动物实验表明，敲除ST2基因可同时减轻AD样皮损和胶原诱导性关节炎的严重程度，证实IL-33/ST2通路是连接湿疹与自身炎症性疾病的关键分子轴。
Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）通路是多种炎症因子的共同下游效应通路，在湿疹与自身炎症性疾病中均存在过度激活。AD患者的IL-4、IL-13可激活JAK1/STAT6信号，而自身炎症性疾病的IL-6、IL-17则主要通过JAK2/STAT3通路发挥作用。临床研究显示，JAK抑制剂（如托法替尼、乌帕替尼）在治疗AD的同时，可显著降低患者血清IL-6、CRP水平，改善合并的关节疼痛等自身炎症症状。这种“一箭双雕”的治疗效果为通路交叉理论提供了临床证据。
肠道菌群失衡是近年来发现的连接湿疹与自身炎症性疾病的新机制。AD患者存在显著的肠道菌群多样性降低，拟杆菌门减少，厚壁菌门增加，这种菌群结构异常可通过“肠-皮轴”影响全身免疫状态。动物实验证实，AD模型小鼠的肠道菌群移植可诱导受体小鼠出现银屑病样皮损及关节炎症，其机制与菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFA）减少有关。SCFA通过激活GPR43受体抑制NF-κB通路，其缺失导致肠道屏障通透性增加，内毒素及促炎代谢物入血，激活全身固有免疫反应，为自身炎症性疾病的发生提供“土壤”。
湿疹与自身炎症性疾病的关联为临床治疗提供了新思路，即通过靶向共同的炎症通路实现“一石二鸟”的治疗效果。生物制剂的研发为此提供了有力工具：针对IL-4/IL-13的单克隆抗体（如度普利尤单抗）在治疗AD的同时，可降低患者合并过敏性鼻炎、哮喘的急性发作风险；而IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗）不仅是银屑病的一线治疗药物，对AD合并Th17高表达的患者也显示出良好疗效。最新临床研究显示，双靶点药物（如同时阻断IL-13和IL-17的双特异性抗体）在AD合并银屑病患者中取得突破性进展，皮损清除率及关节症状改善程度均显著优于单靶点治疗。
小分子药物方面，JAK抑制剂展现出更广泛的应用前景。乌帕替尼作为JAK1选择性抑制剂，已被批准用于AD和类风湿关节炎的治疗，其作用机制正是通过抑制JAK1介导的多种炎症因子信号（IL-4、IL-13、IL-6等），同时改善皮肤和关节症状。此外，磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂（如阿普米司特）通过升高cAMP水平抑制炎症细胞活化，在AD合并银屑病患者中显示出协同治疗效果，且安全性良好。
除药物治疗外，基于共病机制的预防策略也日益受到重视。对于高风险人群（如FLG突变携带者、家族中有自身炎症性疾病史的AD患者），早期干预皮肤屏障功能（如长期使用保湿剂、避免过度清洁）可降低系统性炎症风险。肠道菌群调节（如益生菌补充）则为初级预防提供了新方向，一项随机对照试验显示，AD患儿补充含双歧杆菌和乳酸杆菌的益生菌6个月后，血清IL-6、TNF-α水平显著降低，自身炎症性疾病的发生率较对照组下降42%。
尽管湿疹与自身炎症性疾病的关联性研究取得显著进展，但仍存在诸多挑战。首先，共病机制的因果关系尚未完全明确，现有研究多为观察性数据，需通过孟德尔随机化研究及前瞻性队列研究进一步验证。其次，炎症通路交叉的分子细节仍需深入探索，例如不同细胞类型（角质形成细胞、免疫细胞、神经细胞）在交叉调控中的具体作用，以及表观遗传修饰（如DNA甲基化、非编码RNA）对共病风险的影响。此外，共病患者的个体化治疗策略缺乏共识，如何根据炎症表型（如Th2型vs.Th17型）选择最优治疗方案，仍需大规模临床试验验证。
未来研究可聚焦于以下方向：（1）开发可预测共病风险的生物标志物组合，如FLG基因突变+血清IL-33水平+肠道菌群特征的联合检测模型；（2）探索靶向多通路的新型治疗药物，如IL-33/IL-1β双靶点抑制剂；（3）开展跨学科研究，结合单细胞测序、空间转录组学等技术，绘制湿疹与自身炎症性疾病的“炎症图谱”；（4）建立基于真实世界数据的共病管理指南，优化临床决策流程。
湿疹与自身炎症性疾病的关联性是近年来免疫学与皮肤病学领域的研究热点，二者通过共同的遗传易感性、免疫调控异常及炎症通路交叉形成复杂的疾病网络。从FLG基因突变导致的屏障缺陷，到IL-33/ST2通路介导的“上皮-免疫轴”激活，再到JAK-STAT通路的信号放大效应，这些机制的揭示不仅深化了对两类疾病本质的认识，更为临床共病管理提供了全新视角。随着精准医学的发展，基于炎症表型的个体化治疗及早期预防策略将有望改善湿疹患者的长期预后，降低自身炎症性疾病的发生风险，最终实现从“皮肤局部治疗”到“全身炎症管理”的范式转变。
如需深入探讨湿疹与自身炎症性疾病的共病机制或制定个体化治疗方案，可使用“研究报告”智能体生成专家级分析，便于整合多维度临床数据与最新科研进展。
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